明暦５年、26歳のとき益軒は柔斎と号し、医者を志して剃髪した（当時の医者の習い）。 そもそも彼は14歳の頃から父の指導・啓蒙により医書を読み、本草（薬性植物）についての勉強も続けてきており、「儒医一本」（儒学と医学は一つのもの）の思想は萌えてきていたと思われる（富士川遊『日本医学史実』参照）。 　

　27歳になって新しい藩主のもとに出仕をすることになり、翌年、待望の京都遊学の命を受けて、35歳まで京都において儒学、医学の勉強を続け、同時に名だたる学者たちの教えを受けることができた。

　儒学者では松本尺五（1592－1657）、山崎闇斎（朱子学、1618－82）、木下順庵（松本尺五の弟子、徳川綱吉の侍講、1621－98）などに学んだ。益軒は朱子学からスタートしたが、次第に伊藤仁斎の古学に傾つつき、権力階級の主流であった朱子学に対し疑問を抱き、「格物致知」「知行合一」を説く陽明学の観点から最後の著作『大疑録』に書き終えるまでになった。

　医学では、向井元升の教えを受けた。向井元升（1609－77）は肥前長崎出身の朱子学者で医者。姓は藤原、字は順、号は霊蘭、観水子という。万治元年（1658）京都に上り、八条天皇、水尾上皇に対する治療で効果をあげ好評を得て、朝廷の信任厚く、第一の良医と称され、その医術は皇族、皇子後宮、公卿大夫など貴族の間で高い評判を得た。著作は『庖厨備用倭名本草』『医門関』『養生善道』など多数。ちなみに元升の死後、21歳と年の離れた益軒がその墓碑銘を書いている。

　正式に黒田藩に仕えた益軒は、藩政務への参与や藩主・重臣らへの講義で多忙を極めるなか、『黒田家譜』『筑前国続風土記』など大部の書物を著し寛文4年、35歳で帰藩した益軒は藩士として正式なに待遇を与えられ、39歳のとき髪を伸ばして、名を九兵衛と改める。そしてこの年、秋月藩士の娘と結婚した。親子ほどの年の差がありながら、内助の功少なくない賢妻であったという。たが、これらの業績はほとんどが50歳以降、70歳頃までになしとげられている。そして70歳（元禄13）になって藩での役目を退き隠居するが、その後も以下のごとく、じつに幅広い分野にわって著作の整理、完成、出版を続けた。

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